Kea leboha ha le etetse nature.com. Mofuta wa sebatli seo o se sebedisang o na le tshehetso e fokolang ya CSS. Bakeng sa boiphihlelo bo botle ka ho fetisisa, re kgothaletsa hore o sebedise mofuta wa sebatli sa moraorao (kapa o tima mokgwa wa ho tsamaisana le di-browser ho Internet Explorer). Ho feta moo, ho netefatsa tshehetso e tswelang pele, sebaka sena sa marang-rang se ke ke sa kenyelletsa ditaele kapa JavaScript.
Synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e ile ea etsoa 'me ea sebelisoa ho kopanya metsoako e fapaneng ea heterocyclic e sebetsang haholo ka karabelo ea eona le li-nucleophile tse fapaneng tsa naetrojene. Sebopeho sa motsoako o mong le o mong oa heterocyclic o entsoeng se ile sa hlalosoa ka botlalo ho sebelisoa tlhahlobo ea spectroscopic le elemental. Metsoako e leshome ho e leshome le metso e meraro e mecha ea heterocyclic e bontšitse katleho e khothatsang khahlanong le libaktheria tse hanyetsanang le meriana e mengata (MRSA). Har'a tsona, metsoako ea 6, 7, 10, 13b, le 14 e bontšitse ts'ebetso e phahameng ka ho fetisisa ea antibacterial e nang le libaka tsa thibelo tse haufi le 4 cm. Leha ho le joalo, lithuto tsa ho etsa limolek'hule li senotse hore metsoako e ne e e-na le likamano tse fapaneng tsa ho tlama ho protheine ea penicillin-binding 2a (PBP2a), sepheo sa bohlokoa bakeng sa khanyetso ea MRSA. Metsoako e meng e kang 7, 10 le 14 e bontšitse botsitso bo phahameng ba ho tlama le botsitso ba tšebelisano sebakeng se sebetsang sa PBP2a ha e bapisoa le ligand ea quinazolinone e kopantsoeng. Ka lehlakoreng le leng, metsoako ea 6 le ea 13b e ne e e-na le lintlha tse tlase tsa ho emisa empa e ntse e bonts'a ts'ebetso e kholo ea antibacterial, 'me metsoako ea 6 e na le boleng bo tlase ba MIC (9.7 μg/100 μL) le MBC (78.125 μg/100 μL). Tlhahlobo ea ho emisa e senotse likamano tsa bohlokoa ho kenyeletsoa ho kopanya ha hydrogen le π-stacking, haholo-holo ka masala a kang Lys 273, Lys 316 le Arg 298, a ileng a khetholloa a sebelisana le ligand e kopantsoeng sebopehong sa kristale sa PBP2a. Masala ana a bohlokoa bakeng sa ts'ebetso ea enzymatic ea PBP2a. Liphetho tsena li bontša hore metsoako e entsoeng e ka sebetsa e le meriana e tšepisang ea anti-MRSA, e totobatsang bohlokoa ba ho kopanya ho emisa ha limolek'hule le liteko tsa bioassays ho khetholla bakhethoa ba sebetsang ba kalafo.
Lilemong tse 'maloa tsa pele tsa lekholo lena la lilemo, boiteko ba lipatlisiso bo ne bo shebane haholo le ho nts'etsapele mekhoa le mekhoa e mecha le e bonolo bakeng sa ho kopanya litsamaiso tse 'maloa tse ncha tsa heterocyclic tse nang le ts'ebetso ea likokoana-hloko ho sebelisoa lisebelisoa tsa ho qala tse fumanehang habonolo.
Dikarolo tsa Acrylonitrile di nkuwa e le thepa ya bohlokwa ya ho qala bakeng sa ho kopanya ditsamaiso tse ngata tse ikgethang tsa heterocyclic hobane ke metswako e arabelang haholo. Ho feta moo, di-derivative tsa 2-cyanoacryloyl chloride di sebedisitswe haholo dilemong tsa morao tjena bakeng sa ntshetsopele le ho kopanya dihlahiswa tsa bohlokwa haholo tshimong ya ditshebediso tsa meriana, tse kang dithethefatsi tse mahareng1,2,3, tse etellang pele di-anti-HIV, di-antiviral, di-anticancer, di-antibacterial, di-antidepressant le di-antioxidant4,5,6,7,8,9,10. Haufinyane tjena, katleho ya baeloji ya anthracene le di-derivatives tsa yona, ho kenyeletswa le di-antibiotic tsa tsona, di-anticancer11,12, di-antibacterial13,14,15 le thepa ya ho bolaya dikokonyana16,17, e hohetse tlhokomelo e kgolo18,19,20,21. Metswako ya di-antimicrobial e nang le di-acrylonitrile le di-anthracene e bontshitswe ho Ditshwantsho tsa 1 le tsa 2.
Ho ea ka Mokhatlo oa Lefatše oa Bophelo (WHO) (2021), ho hanyetsa likokoana-hloko (AMR) ke tšokelo ea lefats'e ka bophara bophelong le nts'etsopele22,23,24,25. Bakuli ba ke ke ba phekoloa, e leng se fellang ka ho lula nako e telele sepetlele le tlhoko ea meriana e turang haholo, hammoho le keketseho ea lefu le bokooa. Ho hloka meriana e sebetsang ea likokoana-hloko hangata ho lebisa ho hloleheng ha kalafo bakeng sa tšoaetso e fapaneng, haholo-holo nakong ea chemotherapy le liopereishene tse kholo.
Ho ea ka tlaleho ea Mokhatlo oa Lefatše oa Bophelo ea 2024, Staphylococcus aureus (MRSA) le E. coli tse hanyetsanang le methicillin li kenyelelitsoe lethathamong la likokoana-hloko tse tlang pele. Libaktheria ka bobeli li hanela likokoana-hloko tse ngata, kahoo li emela tšoaetso eo ho leng thata ho e phekola le ho e laola, 'me ho na le tlhoko e potlakileng ea ho hlahisa metsoako e mecha le e sebetsang ea likokoana-hloko ho rarolla bothata bona. Anthracene le lihlahisoa tsa eona ke li-antimicrobial tse tsebahalang haholo tse ka sebetsang ho libaktheria tse nang le Gram-positive le Gram-negative. Sepheo sa phuputso ena ke ho hlahisa sehlahisoa se secha se ka loantšang likokoana-hloko tsena tse kotsi bophelong.
Mokhatlo oa Lefatše oa Bophelo (WHO) o tlaleha hore likokoana-hloko tse ngata tsa baktheria li hanela lithibela-mafu tse ngata, ho kenyeletsoa le Staphylococcus aureus e hanyetsanang le methicillin (MRSA), e leng sesosa se tloaelehileng sa tšoaetso sechabeng le libakeng tsa tlhokomelo ea bophelo. Bakuli ba nang le tšoaetso ea MRSA ba tlalehoa ba na le sekhahla se phahameng sa lefu sa 64% ho feta ba nang le tšoaetso e ka hlaselehang ke meriana. Ho phaella moo, E. coli e beha kotsi ea lefats'e ka bophara hobane mothati oa ho qetela oa tšireletso khahlanong le Enterobacteriaceae e hanyetsanang le carbapenem (ke hore, E. coli) ke colistin, empa libaktheria tse hanyetsanang le colistin li sa tsoa tlalehoa linaheng tse 'maloa. 22,23,24,25
Ka hona, ho ya ka Moralo wa Ketso wa Lefatshe wa Mokgatlo wa Bophelo bo Botle mabapi le Kganyetso ya Dikokwana-hloko26 wa Mokgatlo wa Lefatshe, ho na le tlhoko e potlakileng ya ho sibollwa le ho kopanngwa ha dikokwana-hloko tse ntjha. Bokgoni bo boholo ba anthracene le acrylonitrile e le di-antibacterial27, antifungal28, anticancer29 le antioxidant30 bo totobaditswe dipampiring tse ngata tse phatlaladitsweng. Ntlheng ena, ho ka thwe di-derivative tsena ke bakgethi ba batle ba ho sebediswa kgahlanong le Staphylococcus aureus (MRSA) e hanyetsanang le methicillin.
Litlhahlobo tsa lingoliloeng tse fetileng li re susumelitse ho kopanya metsoako e mecha lihlopheng tsena. Ka hona, thuto ena e ne e ikemiselitse ho nts'etsapele litsamaiso tse ncha tsa heterocyclic tse nang le li-anthracene le acrylonitrile, ho lekola katleho ea tsona ea ho loantša likokoana-hloko le ho thibela likokoana-hloko, le ho batlisisa likamano tsa tsona tse ka bang teng tsa ho tlama le protheine e tlamang penicillin 2a (PBP2a) ka ho etsa limolek'hule. Ha re haha ​​​​lithutong tse fetileng, thuto ena e tsoetse pele ka ho kopanya, tlhahlobo ea baeloji, le tlhahlobo ea lik'homphieutha ea litsamaiso tsa heterocyclic ho khetholla li-agent tse tšepisang tsa Staphylococcus aureus (MRSA) tse hanyetsanang le antimethicillin tse nang le ts'ebetso e matla ea thibelo ea PBP2a31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Phuputso ea rona ea hajoale e shebane le tlhahlobo ea tlhahiso le likokoana-hloko tsa metsoako e mecha ea heterocyclic e nang le anthracene le likarolo tsa acrylonitrile. 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e lokisitsoe mme ea sebelisoa e le motheo oa kaho ea litsamaiso tse ncha tsa heterocyclic.
Sebopeho sa motsoako oa 4 se ile sa fumanoa ka ho sebelisa data ea spectral. Sekhahla sa 1H-NMR se bontšitse boteng ba CH= ho 9.26 ppm, sekhahla sa IR se bontšitse boteng ba sehlopha sa carbonyl ho 1737 cm−1 le sehlopha sa cyano ho 2224 cm−1, 'me sekhahla sa 13CNMR le sona se tiisitse sebopeho se reriloeng (sheba karolo ea Liteko).
Ho kopanngoa ha 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ho finyeletsoe ka ho hydrolysis ea lihlopha tse nkhang hamonate 250, 41, 42, 53 ka tharollo ea ethanolic sodium hydroxide (10%) ho fana ka li-acid 354, 45, 56, tse ileng tsa phekoloa ka thionyl chloride ka bateng ea metsi ho fana ka acryloyl chloride derivative 4 ka chai e phahameng (88.5%), joalo ka ha ho bontšitsoe ho Setšoantšo sa 3.
Ho theha metsoako e mecha ea heterocyclic e nang le katleho e lebelletsoeng ea ho loantša likokoana-hloko, karabelo ea acyl chloride 4 ka li-dinucleophile tse fapaneng e ile ea etsoa.
Asiti chloride 4 e ile ea phekoloa ka hydrazine hydrate ka 0° ka hora e le 'ngoe. Ka bomalimabe, pyrazolone 5 ha ea ka ea fumanoa. Sehlahisoa e ne e le sehlahisoa sa acrylamide seo sebopeho sa sona se ileng sa tiisoa ke data ea spectral. Spectral ea eona ea IR e bontšitse lihlopha tsa ho monya tsa C=O ho 1720 cm−1, C≡N ho 2228 cm−1 le NH ho 3424 cm−1. Spectral ea 1H-NMR e bontšitse lets'oao la phapanyetsano ea singlet ea liprothone tsa olefin le liprothone tsa NH ho 9.3 ppm (sheba Karolo ea Liteko).
Li-mole tse peli tsa acid chloride 4 li ile tsa arajoa ka mole e le 'ngoe ea phenylhydrazine ho fana ka N-phenylacryloylhydrazine derivative 7 ka chai e ntle (77%) (Setšoantšo sa 5). Sebopeho sa 7 se tiisitsoe ke data ea infrared spectroscopy, e bontšitseng ho monngoa ha lihlopha tse peli tsa C=O ho 1691 le 1671 cm−1, ho monngoa ha sehlopha sa CN ho 2222 cm−1 le ho monngoa ha sehlopha sa NH ho 3245 cm−1, 'me spectrum ea eona ea 1H-NMR e bontšitse sehlopha sa CH ho 9.15 le 8.81 ppm le NH proton ho 10.88 ppm (sheba karolo ea Liteko).
Phuputsong ena, ho ile ha fuputswa karabelo ya acyl chloride 4 ka 1,3-dinucleophiles. Kalafo ya acyl chloride 4 ka 2-aminopyridine ho 1,4-dioxane ka TEA e le motheo mochesong wa kamore e fane ka acrylamide derivative 8 (Setshwantsho sa 5), ​​eo sebopeho sa yona se ileng sa hlwauwa ho sebediswa data ya spectral. IR spectra e bontshitse mabanta a ho monya a cyano a otlolohang ho 2222 cm−1, NH ho 3148 cm−1, le carbonyl ho 1665 cm−1; 1H NMR spectra e tiisitse boteng ba diprothone tsa olefin ho 9.14 ppm (sheba Karolo ya Diteko).
Motswako wa 4 o arabela le thiourea ho fana ka pyrimidinethione 9; motswako wa 4 o arabela le thiosemicarbazide ho fana ka thiopyrazole derivative 10 (Setshwantsho sa 5). Dibopeho tsa metswako ya 9 le 10 di tiisitswe ka tlhahlobo ya spectral le elemental (sheba karolo ya Teko).
Tetrazine-3-thiol 11 e lokisitsoe ke karabelo ea motsoako oa 4 le thiocarbazide e le 1,4-dinucleophile (Setšoantšo sa 5), ​​'me sebopeho sa eona se tiisitsoe ka spectroscopy le tlhahlobo ea elemental. Ho spectrum ea infrared, tlamo ea C=N e hlahile ho 1619 cm−1. Ka nako e ts'oanang, spectrum ea eona ea 1H-NMR e bolokile matšoao a li-multiplate tsa li-proton tse nkhang hamonate ho 7.78–8.66 ppm le li-proton tsa SH ho 3.31 ppm (sheba Karolo ea Liteko).
Acryloyl chloride 4 e arabela le 1,2-diaminobenzene, 2-aminothiophenol, anthranilic acid, 1,2-diaminoethane, le ethanolamine e le 1,4-dinucleophiles ho theha litsamaiso tse ncha tsa heterocyclic (13–16).
Dibopeho tsa metsoako ena e sa tswa kopanngwa di tiisitswe ka tlhahlobo ya spectral le elemental (sheba karolo ya Teko). 2-Hydroxyphenylacrylamide derivative 17 e fumanwe ka karabelo le 2-aminophenol e le dinucleophile (Setshwantsho sa 6), mme sebopeho sa yona se tiisitswe ka tlhahlobo ya spectral le elemental. Spectral ya infrared ya compound 17 e bontshitse hore matshwao a C=O le C≡N a hlahile ho 1681 le 2226 cm−1, ka ho latellana. Ho sa le jwalo, spectra ya yona ya 1H-NMR e bolokile letshwao la singlet la proton ya olefin ho 9.19 ppm, mme proton ya OH e hlahile ho 9.82 ppm (sheba karolo ya Teko).
Karabelo ea acid chloride 4 ka nucleophile e le 'ngoe (mohlala, ethylamine, 4-toluidine, le 4-methoxyaniline) ho dioxane e le solvent le TEA e le catalyst mochesong oa kamore e fane ka li-derivatives tse tala tsa kristale tsa acrylamide 18, 19a, le 19b. Lintlha tsa elemental le tsa spectral tsa metsoako ea 18, 19a, le 19b li tiisitse meaho ea li-derivatives tsena (sheba Karolo ea Liteko) (Setšoantšo sa 7).
Kamora ho hlahloba ts'ebetso ea likokoana-hloko tsa metsoako e fapaneng ea maiketsetso, ho fumanoe liphetho tse fapaneng joalo ka ha ho bontšitsoe ho Tafole ea 1 le Setšoantšo sa 8 (sheba faele ea setšoantšo). Metsoako eohle e lekiloeng e bontšitse maemo a fapaneng a thibelo khahlanong le bacterium MRSA ea Gram-positive, ha bacterium Escherichia coli ea Gram-negative e bontšitse ho hanyetsa ka botlalo metsoako eohle. Metsoako e lekiloeng e ka aroloa ka mekhahlelo e meraro ho latela bophara ba sebaka sa thibelo khahlanong le MRSA. Sehlopha sa pele e ne e le se sebetsang ka ho fetisisa 'me se ne se e-na le metsoako e mehlano (6, 7, 10, 13b le 14). Bophara ba sebaka sa thibelo sa metsoako ena bo ne bo le haufi le 4 cm; metsoako e sebetsang ka ho fetisisa sehlopheng sena e ne e le metsoako ea 6 le 13b. Sehlopha sa bobeli se ne se sebetsa ka mokhoa o itekanetseng 'me se ne se e-na le metsoako e meng e mehlano (11, 13a, 15, 18 le 19a). Sebaka sa thibelo sa metsoako ena se ne se tloha ho 3.3 ho isa ho 3.65 cm, 'me motsoako oa 11 o bontša sebaka se seholo ka ho fetisisa sa thibelo sa 3.65 ± 0.1 cm. Ka lehlakoreng le leng, sehlopha sa ho qetela se ne se e-na le metsoako e meraro (8, 17 le 19b) e nang le ts'ebetso e tlase ka ho fetisisa ea likokoana-hloko (e ka tlase ho 3 cm). Setšoantšo sa 9 se bontša kabo ea libaka tse fapaneng tsa thibelo.
Phuputso e eketsehileng ea ts'ebetso ea likokoana-hloko ea metsoako e lekiloeng e ne e kenyelletsa ho fumana MIC le MBC bakeng sa motsoako ka mong. Liphetho li ile tsa fapana hanyane (joalo ka ha ho bontšitsoe ho Litafole tsa 2, 3 le Setšoantšo sa 10 (sheba faele ea setšoantšo)), 'me metsoako ea 7, 11, 13a le 15 e bonahala e hlophisoa bocha e le metsoako e metle ka ho fetisisa. Li ne li e-na le boleng bo tlase ka ho fetisisa ba MIC le MBC (39.06 μg/100 μL). Leha metsoako ea 7 le 8 e ne e e-na le boleng bo tlase ba MIC (9.7 μg/100 μL), boleng ba tsona ba MBC bo ne bo le holimo (78.125 μg/100 μL). Ka hona, li ne li nkoa li fokola ho feta metsoako e boletsoeng pejana. Leha ho le joalo, metsoako ena e tšeletseng e ne e le eona e sebetsang ka ho fetisisa ho tse lekiloeng, kaha boleng ba tsona ba MBC bo ne bo le ka tlase ho 100 μg/100 μL.
Metswako (10, 14, 18 le 19b) e ne e sa sebetse haholo ha e bapiswa le metswako e meng e lekilweng kaha boleng ba yona ba MBC bo ne bo tloha ho 156 ho isa ho 312 μg/100 μL. Ka lehlakoreng le leng, metswako (8, 17 le 19a) e ne e sa tshepise hakaalo kaha e ne e na le boleng bo hodimo ba MBC (625, 625 le 1250 μg/100 μL, ka ho latellana).
Qetellong, ho ya ka maemo a mamello a bontshitsweng ho Tafole ya 3, metswako e lekilweng e ka arolwa ka mekhahlelo e mmedi ho latela mokgwa wa yona wa tshebetso: metswako e nang le phello ya ho bolaya dibaktheria (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) le metswako e nang le phello ya ho thibela dikokwana-hloko (6, 13b, 14, 17, 19a). Har'a yona, metswako ya 7, 11, 13a le 15 e a ratwa, e bontshang tshebetso ya ho bolaya ka tekanyo e tlase haholo (39.06 μg/100 μL).
Metswako e leshome ho e leshome le metso e meraro e lekiloeng e bontšitse bokhoni ba ho loantša Staphylococcus aureus (MRSA) e hananang le lithibela-mafu e hananang le lithibela-mafu. Ka hona, ho khothaletsoa tlhahlobo e eketsehileng ka likokoana-hloko tse hananang le lithibela-mafu tse ngata (haholo-holo likokoana-hloko tsa lehae tse koahelang libaktheria tse nang le Gram-positive le Gram-negative) le tomoso tse bakang mafu, hammoho le liteko tsa cytotoxic tsa motsoako ka mong ho lekola polokeho ea oona.
Lithuto tsa ho koalla limolek'hule li entsoe ho lekola bokhoni ba metsoako e entsoeng e le li-inhibitor tsa protheine e tlamang penicillin 2a (PBP2a) ho Staphylococcus aureus (MRSA) e hananang le methicillin. PBP2a ke enzyme ea bohlokoa e amehang ho etseng ha lebota la sele ea baktheria, 'me thibelo ea enzyme ena e sitisa ho thehoa ha lebota la sele, qetellong e lebisang ho lysis ea baktheria le lefu la sele1. Liphetho tsa ho koalla li thathamisitsoe ho Tafole ea 4 'me li hlalositsoe ka botlalo faeleng ea data e tlatsetsang, 'me liphetho li bontša hore metsoako e 'maloa e bontšitse kamano e matla ea ho koalla PBP2a, haholo-holo masala a bohlokoa a sebetsang a sebaka joalo ka Lys 273, Lys 316, le Arg 298. Litšebelisano, ho kenyeletsoa ho koalla ha hydrogen le π-stacking, li ne li tšoana haholo le tsa quinazolinone ligand (CCL) e kopantsoeng, e bontšang bokhoni ba metsoako ena e le li-inhibitor tse matla.
Lintlha tsa ho koalla limolek'hule, hammoho le liparamente tse ling tsa k'homphieutha, li bontšitse ka matla hore thibelo ea PBP2a ke mokhoa oa bohlokoa o ikarabellang bakeng sa ts'ebetso ea antibacterial e bonoang ea metsoako ena. Lipalo tsa ho koalla le boleng ba ho kheloha ha sekwere sa metso (RMSD) li senotse ho hokahana le botsitso bo tlamang, li tšehetsa khopolo-taba ena. Joalokaha ho bontšitsoe ho Tafole ea 4, leha metsoako e 'maloa e bontšitse hokahana ho hotle ha ho tlama, metsoako e meng (mohlala, 7, 9, 10, le 14) e ne e e-na le lintlha tse phahameng tsa ho koalla ho feta ligand e kopantsoeng, e leng se bontšang hore e ka ba le likamano tse matla le masala a sebetsang a sebaka sa PBP2a. Leha ho le joalo, metsoako e sebetsang ka ho fetisisa ea bioloji 6 le 13b e bontšitse lintlha tse tlase hanyane tsa ho koalla (-5.98 le -5.63, ka ho latellana) ha e bapisoa le ligand tse ling. Sena se bontša hore leha lintlha tsa ho koalla li ka sebelisoa ho bolela esale pele hokahana ho tlama, lintlha tse ling (mohlala, botsitso ba ligand le likamano tsa limolek'hule tikolohong ea baeloji) le tsona li bapala karolo ea bohlokoa ho khethoeng ha ts'ebetso ea antibacterial. Haholo-holo, boleng ba RMSD ba metsoako eohle e entsoeng ka tlhaho bo ne bo le ka tlase ho 2 Å, e leng se tiisang hore maemo a bona a ho emisa a tsamaellana ka sebopeho le sebopeho sa ho tlama sa ligand e kopantsoeng, e leng se tšehetsang bokhoni ba bona e le lithibela-mafu tse matla tsa PBP2a.
Leha lintlha tsa ho emisa le boleng ba RMS li fana ka likhakanyo tsa bohlokoa, kamano pakeng tsa liphetho tsena tsa ho emisa le ts'ebetso ea likokoana-hloko ha e hlake kamehla qalong. Le hoja thibelo ea PBP2a e tšehetsoa ka matla e le ntlha ea bohlokoa e susumetsang ts'ebetso ea likokoana-hloko, liphapang tse 'maloa li bontša hore litšobotsi tse ling tsa baeloji le tsona li bapala karolo ea bohlokoa. Metsoako ea 6 le ea 13b e bontšitse ts'ebetso e phahameng ka ho fetisisa ea likokoana-hloko, ka bophara ba sebaka sa thibelo ea 4 cm le boleng bo tlase ba MIC (9.7 μg/100 μL) le MBC (78.125 μg/100 μL), ho sa tsotellehe lintlha tsa bona tse tlase tsa ho emisa ha li bapisoa le metsoako ea 7, 9, 10 le 14. Sena se bontša hore le hoja thibelo ea PBP2a e kenya letsoho ts'ebetsong ea likokoana-hloko, lintlha tse kang ho qhibiliha, ho fumaneha ha lintho tse phelang le matla a tšebelisano tikolohong ea baktheria le tsona li susumetsa ts'ebetso ka kakaretso. Setšoantšo sa 11 se bontša maemo a tsona a ho emisa, a bontšang hore metsoako ka bobeli, esita le ka lintlha tse tlase tsa ho tlama, e ntse e khona ho sebelisana le masala a bohlokoa a PBP2a, e leng se ka tiisang motsoako oa thibelo. Sena se totobatsa hore leha ho koalloa ha limolek'hule ho fana ka temohisiso ea bohlokoa mabapi le thibelo ea PBP2a, lintlha tse ling tsa baeloji li tlameha ho nahanoa ho utloisisa ka botlalo litlamorao tsa 'nete tsa likokoana-hloko tsa metsoako ena.
Ho sebelisoa sebopeho sa kristale sa PBP2a (PDB ID: 4CJN), ho hahiloe limmapa tsa tšebelisano ea 2D le 3D tsa metsoako e sebetsang ka ho fetisisa ea 6 le 13b e koaletsoeng ka protheine e tlamang penicillin ea 2a (PBP2a) ea Staphylococcus aureus (MRSA) e hanyetsanang le methicillin. Limmapa tsena li bapisa mekhoa ea tšebelisano ea metsoako ena le quinazolinone ligand (CCL) e koaletsoeng hape, li totobatsa likamano tsa bohlokoa tse kang ho bopa hydrogen, ho bokella π, le likamano tsa ionic.
Ho ile ha bonoa mohlala o tšoanang bakeng sa motsoako oa 7, o bontšitseng lintlha tse phahameng tsa ho emisa (-6.32) le bophara bo tšoanang ba sebaka sa thibelo (3.9 cm) ho motsoako oa 10. Leha ho le joalo, MIC ea eona (39.08 μg/100 μL) le MBC (39.06 μg/100 μL) li ne li le holimo haholo, ho bontša hore e hloka maemo a holimo ho bontša phello ea antibacterial. Sena se bontša hore leha motsoako oa 7 o bontšitse kamano e matla ea ho tlama lithutong tsa ho emisa, lintlha tse kang bioavailability, ho nkuoa ha sele, kapa litšobotsi tse ling tsa fisik'hemik'hale li ka fokotsa katleho ea eona ea baeloji. Leha motsoako oa 7 o bontšitse litšobotsi tsa ho bolaea libaktheria, o ne o sa sebetse hantle ho thibeleng kholo ea libaktheria ha o bapisoa le metsoako ea 6 le 13b.
Sekotwana sa 10 se bontshitse phapang e kgolo haholo ka sekgahla se phahameng ka ho fetisisa sa ho emisa (-6.40), se bontshang kamano e matla ya ho tlamahana le PBP2a. Leha ho le jwalo, sebaka sa yona sa bophara ba thibelo (3.9 cm) se ne se tshwana le sekotwana sa 7, mme MBC ya yona (312 μg/100 μL) e ne e le hodimo haholo ho feta dikotwana tsa 6, 7, le 13b, e leng se bontshang tshebetso e fokolang ya ho bolaya dibaktheria. Sena se bontsha hore ho sa tsotellehe diponelopele tse ntle tsa ho emisa, sekotwana sa 10 se ne se sa sebetse hantle ho bolayeng MRSA ka lebaka la mabaka a mang a thibelang jwalo ka ho qhibiliha, botsitso, kapa ho se kenelle hantle ha lera la baktheria. Diphetho tsena di tshehetsa kutlwisiso ya hore le hoja thibelo ya PBP2a e bapala karolo ya bohlokwa mosebetsing wa ho thibela dikotwana, ha e hlalose ka botlalo dipharologanyo tsa mesebetsi ya dikotwana tse bontshitsweng hara dikotwana tse lekilweng. Dipharologanyo tsena di bontsha hore ho hlokahala ditlhahlobo tse ding tsa diteko le ditekolo tse tebileng tsa baeloji ho hlakisa ka botlalo mekgwa ya ho thibela dikotwana e amehang.
Ho koalloa ha limolek'hule ho fella ka Tafole ea 4 le Faele ea Lintlha tse Eketsehileng ho totobatsa kamano e rarahaneng pakeng tsa lintlha tsa ho koalloa le ts'ebetso ea likokoana-hloko. Le hoja metsoako ea 6 le 13b e na le lintlha tse tlase tsa ho koalloa ho feta metsoako ea 7, 9, 10, le 14, e bontša ts'ebetso e phahameng ka ho fetisisa ea likokoana-hloko. Limmapa tsa tsona tsa tšebelisano-'moho (tse bontšitsoeng ho Setšoantšo sa 11) li bontša hore ho sa tsotellehe lintlha tsa tsona tse tlase tsa ho tlama, li ntse li theha litlamo tsa bohlokoa tsa haedrojene le likamano tsa π-stacking le masala a bohlokoa a PBP2a a ka tsitsisang motsoako oa enzyme-inhibitor ka mokhoa o molemo oa baeloji. Ho sa tsotellehe lintlha tse tlase tsa ho koalloa ha li-docking tsa 6 le 13b, ts'ebetso ea tsona e ntlafalitsoeng ea likokoana-hloko e bontša hore litšobotsi tse ling tse kang ho qhibiliha, botsitso le ho nkuoa ha lisele li lokela ho nahanoa hammoho le lintlha tsa ho koalloa ha li ntse li lekola bokhoni ba thibelo. Sena se totobatsa bohlokoa ba ho kopanya lithuto tsa ho koalloa le tlhahlobo ea liteko tsa likokoana-hloko ho lekola ka nepo bokhoni ba kalafo ba metsoako e mecha.
Liphetho tsena li totobatsa hore leha ho koalloa ha limolek'hule e le sesebelisoa se matla sa ho bolela esale pele kamano ea ho tlama le ho khetholla mekhoa e ka bang teng ea thibelo, ha ea lokela ho itšetleha ka eona feela ho fumana katleho ea likokoana-hloko. Lintlha tsa limolek'hule li bontša hore thibelo ea PBP2a ke ntlha ea bohlokoa e susumetsang ts'ebetso ea likokoana-hloko, empa liphetoho ts'ebetsong ea baeloji li bontša hore thepa e meng ea fisik'hemik'hale le ea pharmacokinetic e tlameha ho ntlafatsoa ho ntlafatsa katleho ea kalafo. Lithuto tsa nakong e tlang li lokela ho tsepamisa maikutlo ho ntlafatseng sebopeho sa lik'hemik'hale sa metsoako ea 7 le ea 10 ho ntlafatsa ho fumaneha ha lintho tse phelang le ho monngoa ha lisele, ho netefatsa hore likamano tse matla tsa koaletsoeng li fetoleloa ts'ebetsong ea 'nete ea likokoana-hloko. Lithuto tse ling, ho kenyeletsoa le tlhahlobo e eketsehileng ea bioassays le tlhahlobo ea kamano ea sebopeho le mosebetsi (SAR), e tla ba ea bohlokoa ho ntlafatsa kutloisiso ea rona ea hore na metsoako ena e sebetsa joang e le lithibela-mafu tsa PBP2a le ho nts'etsapele li-antimicrobial tse sebetsang haholoanyane.
Metswako e entsoeng ho tsoa ho 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e bontšitse maemo a fapaneng a ts'ebetso ea likokoana-hloko, ka metsoako e 'maloa e bonts'ang thibelo e kholo ea Staphylococcus aureus (MRSA) e hananang le methicillin. Tlhahlobo ea kamano ea sebopeho le ts'ebetso (SAR) e senotse likarolo tsa bohlokoa tsa sebopeho tse thehiloeng katlehong ea likokoana-hloko tsa metsoako ena.
Boteng ba lihlopha tsa acrylonitrile le anthracene bo ipakile bo le bohlokoa bakeng sa ho ntlafatsa ts'ebetso ea likokoana-hloko. Sehlopha sa nitrile se arabelang haholo ho acrylonitrile sea hlokahala ho nolofatsa likamano le liprotheine tsa baktheria, ka hona se tlatsetsa litšobotsing tsa likokoana-hloko tsa motsoako. Metsoako e nang le acrylonitrile le anthracene e bontšitse ka linako tsohle litlamorao tse matla tsa likokoana-hloko. Monko o monate oa sehlopha sa anthracene o ile oa tsitsisa metsoako ena haholo, mohlomong oa ntlafatsa ts'ebetso ea eona ea baeloji.
Ho hlahisoa ha masale a heterocyclic ho ntlafalitse haholo katleho ea antibacterial ea li-derivatives tse 'maloa. Haholo-holo, benzothiazole derivative 13b le acrylhydrazide derivative 6 li bontšitse ts'ebetso e phahameng ka ho fetisisa ea antibacterial ka sebaka sa thibelo sa hoo e ka bang 4 cm. Li-derivatives tsena tsa heterocyclic li bontšitse litlamorao tse kholo tsa baeloji, tse bontšang hore sebopeho sa heterocyclic se bapala karolo ea bohlokoa liphellong tsa antibacterial. Ka ho tšoanang, pyrimidinethione ka har'a motsoako oa 9, thiopyrazole ka har'a motsoako oa 10, le lesale la tetrazine ka har'a motsoako oa 11 li kentse letsoho litšobotsing tsa antibacterial tsa metsoako, li totobatsa bohlokoa ba phetoho ea heterocyclic.
Har'a metsoako e entsoeng, 6 le 13b li ile tsa hlahella ka mesebetsi ea tsona e metle ea ho thibela likokoana-hloko. Khokahano e fokolang ea thibelo (MIC) ea motsoako oa 6 e ne e le 9.7 μg/100 μL, 'me khokahano e fokolang ea ho bolaea likokoana-hloko (MBC) e ne e le 78.125 μg/100 μL, e totobatsang bokhoni ba eona bo botle ba ho hlakola Staphylococcus aureus (MRSA) e hanyetsanang le methicillin. Ka mokhoa o ts'oanang, motsoako oa 13b o ne o e-na le sebaka sa thibelo sa 4 cm le boleng bo tlase ba MIC le MBC, e leng se tiisang ts'ebetso ea eona e matla ea ho thibela likokoana-hloko. Liphetho tsena li totobatsa mesebetsi ea bohlokoa ea lihlopha tse sebetsang tsa acrylohydrazide le benzothiazole ho khetholleng katleho ea metsoako ena.
Ka lehlakoreng le leng, metsoako ea 7, 10, le 14 e bontšitse ts'ebetso e itekanetseng ea antibacterial ka libaka tsa thibelo tse pakeng tsa 3.65 le 3.9 cm. Metsoako ena e ne e hloka maemo a holimo ho bolaea baktheria ka botlalo, joalo ka ha ho bontšoa ke boleng ba eona bo phahameng ba MIC le MBC. Leha metsoako ena e ne e sa sebetse hantle ho feta metsoako ea 6 le 13b, e ntse e bonts'a bokhoni bo boholo ba antibacterial, e leng se bontšang hore ho kenyelletsoa ha likarolo tsa acrylonitrile le anthracene ka har'a lesale la heterocyclic ho kenya letsoho phellong ea tsona ea antibacterial.
Metswako ena e na le mekhoa e fapaneng ea ts'ebetso, e meng e bontša thepa ea ho bolaea libaktheria 'me e meng e bontša litlamorao tsa bacteriostatic. Metswako ea 7, 11, 13a, le 15 e bolaea libaktheria 'me e hloka maemo a tlase ho bolaea libaktheria ka botlalo. Ka lehlakoreng le leng, metsoako ea 6, 13b, le 14 e na le matla a bacteriostatic 'me e ka thibela kholo ea libaktheria maemong a tlase, empa e hloka maemo a holimo ho bolaea libaktheria ka botlalo.
Ka kakaretso, tlhahlobo ea kamano ea sebopeho le mosebetsi e totobatsa bohlokoa ba ho hlahisa likarolo tsa acrylonitrile le anthracene le meaho e sa fetoheng ho fihlela ts'ebetso ea bohlokoa ea antibacterial. Liphetho tsena li bontša hore ntlafatso ea likarolo tsena tsa meaho le ho batlisisa liphetoho tse ling ho ntlafatsa ho qhibiliha le ho kenella ha lera ho ka lebisa nts'etsopele ea meriana e sebetsang haholoanyane ea anti-MRSA.
Di-reagent tsohle le di-solvent di ile tsa hlwekiswa mme tsa omiswa ho sebediswa mekgwa e tlwaelehileng (El Gomhouria, Egepeta). Dintlha tsa ho qhibilihisa di ile tsa lekanyetswa ho sebediswa sesebediswa sa ntlha ya ho qhibilihisa ya elektroniki sa GallenKamp mme di tlalehwa ntle le ho lokiswa. Di-spectra tsa infrared (IR) (cm⁻1) di ile tsa rekotwa Lefapheng la Khemistri, Lefapheng la Saense, Ain Shams University ho sebediswa di-pellet tsa potassium bromide (KBr) ho spectrometer ya Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
Li-spectra tsa 1H NMR li fumanoe ka lebelo la 300 MHz ho sebelisoa spectrometer ea GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) le spectrometer ea BRUKER 300 MHz NMR (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Tetramethylsilane (TMS) e sebelisitsoe e le tekanyetso ea ka hare e nang le deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d₆). Litekanyo tsa NMR li entsoe Lefapheng la Saense, Univesithi ea Cairo, Giza, Egepeta. Tlhahlobo ea Elemental (CHN) e entsoe ho sebelisoa Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer 'me liphetho tse fumanoeng li lumellana hantle le boleng bo baliloeng.
Motsoako oa asiti 3 (5 mmol) le thionyl chloride (5 ml) o ile oa futhumatsoa ka bateng ea metsi ka mocheso oa 65 °C ka lihora tse 4. Thionyl chloride e feteletseng e ile ea tlosoa ka ho qhibilihisoa tlas'a khatello e fokotsehileng. Sekoli se sefubelu se hlahisitsoeng se ile sa bokelloa 'me sa sebelisoa ntle le ho hloekisoa ho eketsehileng. Sebaka sa ho qhibiliha: 200-202 °C, chai: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH anthracene), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Mohlahlobi. E baletsoe C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. E fumanoe: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Ka 0°C, 4 (2 mmol, 0.7 g) e ile ea qhibilihisoa ka har'a anhydrous dioxane (20 ml) 'me hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) ea eketsoa ka lehlakoreng le le leng 'me ea hlohlelletsoa ka hora e le' ngoe. Sekoli se kolobisitsoeng se ile sa bokelloa ka ho sefa le ho se ntšetsoa hape ho tsoa ethanol ho fana ka motsoako oa 6.
Likristale tse tala, ntlha ea ho qhibiliha 190-192℃, tlhahiso ea 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, e ka fapanyetsanoang), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Boleng bo baliloeng bakeng sa C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. E fumanoe: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Qhibilihisa 4 (2 mmol, 0.7 g) ka hara 20 ml ya tharollo ya anhydrous dioxane (e nang le marotholi a mmalwa a triethylamine), eketsa phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) mme o hlohlelletse mochesong wa kamore ka hora e le 1 le e 2, ka ho latellana. Tshela motswako wa karabelo ka hara leqhoa kapa metsi mme o etse acid ka hydrochloric acid e hlapollotsweng. Sefa se tiileng se arohaneng mme o se etse recrystallize ho tswa ho ethanol ho fumana 7 mme o se etse recrystallize ho tswa ho benzene ho fumana 8.
Likristale tse tala, ntlha ea ho qhibiliha 160-162℃, tlhahiso ea 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, e ka fapanyetsanoang), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatic); Boleng bo baliloeng bakeng sa C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. E fumanoe: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) e qhibilihisitsoe ka har'a 20 ml ea tharollo ea anhydrous dioxane (e nang le marotholi a 'maloa a triethylamine), 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) e ile ea eketsoa 'me motsoako oa hlohlelletsoa mochesong oa kamore lihora tse 2. Motsoako oa karabelo o ile oa tšeloa ka metsing a leqhoa 'me oa kenngoa asiti ka hydrochloric acid e hlapolotsoeng. Precipitate e entsoeng e ile ea sefshoa 'me ea etsoa hape ho tsoa ho benzene, ea fana ka likristale tse tala tsa 8 ka ntlha ea ho qhibiliha ea 146-148 °C le tlhahiso ea 82.5%; infrared spectrum (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, e ka fapanyetsanoang), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); E baletsoe C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. E fumanoe: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Motsoako oa 4 (2 mmol, 0.7 g) o ile oa qhaloa ka har'a 20 ml ea dioxane e omileng (e nang le marotholi a 'maloa a triethylamine le 2 mmol ea thiourea/semicarbazide) 'me oa futhumatsoa tlas'a reflux ka lihora tse 2. Solvent e ile ea fetoloa mouoane ka vacuo. Masalla a ile a etsoa hape ho tsoa ho dioxane ho fana ka motsoako.